Psychiatrie clinique, biologique et thérapeutique

Loxapine : nouvelles données pharmacologiques

Mis à jour le mardi 14 août 2018

Auteurs

D. Drapier1, F. Ferreri2, E. Baloche3, M. Ouzid3, L. Zimmer4, P.M. Llorca5

1 Centre Hospitalier Guillaume Régnier, Rennes FRANCE
2 CHU Saint Antoine, Paris FRANCE
3 Eisai SAS, La Défense Paris FRANCE
4 Université Claude Bernard Lyon 1, Lyon FRANCE
5 Université d'Auvergne, Clermont Ferrand FRANCE

Résumé

La loxapine est un antipsychotique utilisé pour le traitement de la schizophrénie et de l'agitation depuis plus de 30 ans. La loxapine a été décrite comme ayant des caractéristiques "atypiques" (1), grâce à son profil réceptoriel, en particulier le blocage des récepteurs sérotoninergoques (5-HT2A) et dopaminergique (D2) et un ratio élevé de 5-HT2 / D2 (2). L'objectif est de démontrer l’affinité de la loxapine pour les récepteurs 5HT2A et D2 in vitro, puis de confirmer les résultats avec des autoradiographies par émission de positons (PET).

Méthode

Des expériences de compétition (constante d’affinité Kb) ont été effectuées sur des récepteurs recombinants humains exprimés dans des cellules CHO et des cellules HEK-293. Chaque expérience a été réalisée en double à cinq concentrations différentes de loxapine. Les autoradiographies PET sur le tissu cérébral des primates non humains ont été effectuées en utilisant le [11C] -Raclopride (récepteurs D2), [11C] -SB207145 (récepteurs 5-HT4), [18F] -altansérine (récepteurs 5-HT2A), [18F] - MPPF (récepteurs 5-HT1A) et [18F] -2FNQ1P (récepteurs 5-HT6). Ces autoradiographies mesurent les déplacements radiopharmaceutiques à différentes concentrations de loxapine. Les résultats ont été exprimés dans l'Unité Arbitraire (UA).

Résultats

Le Kb mesuré a démontré une forte affinité de la loxapine pour les récepteurs D2 et 5-HT2A (valeur inférieure à 2 nM). La loxapine présentait une affinité intermédiaire pour les récepteurs D1, D4, D5 et 5-HT2C (valeur de Kb comprise entre 12 nM et 29 nM). Dans ces conditions expérimentales, la loxapine présentait un manque d'affinité vis-à-vis des récepteurs D3, 5-HT1A, 5-HT4, 5-HT6 et 5-HT7 (Ki> 1 μM). Les autoradiographies ont mis en évidence une compétition à de faibles concentrations de loxapine sur les récepteurs D2 (-50% du déplacement [11C] -Raclopride à 10 nM, -80% à 50 nM et -90% à 100 nM de loxapine, respectivement). D'une manière similaire, le déplacement de [18F] -altanserin (récepteurs 5-HT2A) était significatif à 10 nM, 50 nM et 100 nM de loxapine (-30%). Des déplacements radiopharmaceutiques ont été également observés à des concentrations plus élevées de loxapine sur les récepteurs 5-HT1A  et 5-HT6. Aucun effet n'a été mesuré sur les récepteurs 5-HT4.

Conclusion

La loxapine a une forte affinité pour les récepteurs D2 et les récepteurs 5-HT2A,  avec un rapport 5-HT2A / D2 supérieur à 1. Ces résultats in vitro sont confirmés par les autoradiographies PET sur les tissus cérébraux chez les primates non humains. Une forte affinité de la loxapine pour les récepteurs D2 et 5-HT2A à différentes concentrations a été observé.

Références

1 Popovic D, Nuss P, Vieta E (2015) Revisiting loxapine: a systematic review. Ann Gen Psychiatry 14:15.
2 Kapur, S, Zipursky, R, Remington, G, Jones, C, McKay, G, Houle, S (1997) PET evidence that loxapine is an equipotent blocker of 5-HT2 and D2 receptors: implications for the therapeutics of schizophrenia. Am J Psychiatry, 154(11): 1525-1529.

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Loxapine : nouvelles données pharmacologiques

 

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