Le lithium à l'ère de la médecine personnalisée : une étude de variants génétiques associés à la réponse au lithium dans le trouble bipolaire
Sélectionné dans The Lancet par Marie-Laure CLERY MELIN, Marc MASSON

Mots clés: Lithium Lithium , Trouble bipolaire Trouble bipolaire

vendredi 22 avril 2016
  • Auteurs : Hou L, Heilbronner U, Degenhardt F, Adli M, Akiyama K, Akula N, Ardau R, Arias B, Backlund L, Banzato CE, Benabarre A, Bengesser S, Bhattacharjee AK, Biernacka JM, Birner A, Brichant-Petitjean C, Bui ET, Cervantes P, Chen GB, Chen HC, Chillotti C, Cichon S, Clark SR, Colom F, Cousins DA, Cruceanu C, Czerski PM, Dantas CR, Dayer A, Étain B, Falkai P, Forstner AJ, Frisén L, Fullerton JM, Gard S, Garnham JS, Goes FS, Grof P, Gruber O, Hashimoto R, Hauser J, Herms S, Hoffmann P, Hofmann A, Jamain S, Jiménez E, Kahn JP, Kassem L, Kittel-Schneider S, Kliwicki S, König B, Kusumi I, Lackner N, Laje G, Landén M, Lavebratt C, Leboyer M, Leckband SG, Jaramillo CA, MacQueen G, Manchia M, Martinsson L, Mattheisen M, McCarthy MJ, McElroy SL, Mitjans M, Mondimore FM, Monteleone P, Nievergelt CM, Nöthen MM, Ösby U, Ozaki N, Perlis RH, Pfennig A, Reich-Erkelenz D, Rouleau GA, Schofield PR, Schubert KO, Schweizer BW, Seemüller F, Severino G, Shekhtman T, Shilling PD, Shimoda K, Simhandl C, Slaney CM, Smoller JW, Squassina A, Stamm T, Stopkova P, Tighe SK, Tortorella A, Turecki G, Volkert J, Witt S, Wright A, Young LT, Zandi PP, Potash JB, DePaulo JR, Bauer M, Reininghaus EZ, Novák T, Aubry JM, Maj M, Baune BT, Mitchell PB, Vieta E, Frye MA, Rybakowski JK, Kuo PH, Kato T, Grigoroiu-Serbanescu M, Reif A, Del Zompo M, Bellivier F, Schalling M, Wray NR, Kelsoe JR, Alda M, Rietschel M, McMahon FJ, Schulze TG
  • Référence : Lancet. 2016 Mar 12;387(10023):1085-93
  • Date de publication : Mars 2016
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Mon commentaire par Marie-Laure CLERY MELIN, Marc MASSON

Le lithium est le traitement thymorégulateur de référence du trouble bipolaire, en particulier pour ses effets de prévention des épisodes maniaques et des passages à l’acte suicidaires. Cependant, il ne permet une rémission clinique quasi-totale que chez un tiers des patients traités, selon les données de la littérature qui synthétisent des études incluant souvent tous types de troubles bipolaires, sans distinguer les caractéristiques cliniques qui permettraient de prédire une meilleure réponse au lithium (comme la polarité maniaque prédominante, ou les antécédents familiaux de bonne réponse au lithium). La réponse clinique au lithium est variable d’un patient à l’autre et difficilement prédictible, et serait en partie déterminée par des facteurs génétiques encore mal identifiés par les études d’association génétiques familiales récentes.

L’identification de marqueurs génétiques de la réponse au lithium permettrait de mieux comprendre les mécanismes biologiques d’action du lithium et de guider plus efficacement les stratégies thérapeutiques.

La revue Lancet a publié dans le numéro de mars 2016 un article de Liping Hou et al., portant sur les variants génétiques associés à la réponse clinique au traitement par lithium, chez des patients souffrant d’un trouble bipolaire.

Dans cette étude, les auteurs ont analysé les résultats de la plus vaste étude à ce jour d’association pangénomique  de la réponse au lithium, réalisée chez 2563 patients bipolaires inclus entre 2008 et 2013 dans 22 centres du consortium international ConLiGen (International Consortium on Lithium Genetics), traités pendant au moins 6 mois par lithium en monothérapie. La réponse au lithium était évaluée rétrospectivement par l’échelle Alda, qui permet une mesure quantitative des fluctuations thymiques lors d’un traitement par lithium (score total de 0 à 10).

Les études d’association génétique pangénomiques (ou GWAS, Genome-Wide Association Study) ont pour objectif d’identifier des gènes de vulnérabilité dans des maladies multifactorielles, sans hypothèse a priori quant au gène ou à la voie biologique impliqués. Elles consistent à comparer, entre un groupe de sujets atteints d’une maladie et un groupe de témoins, grâce à des technologies de génotypage à haut débit (puces à ADN), la fréquence de centaines de milliers de variants génétiques, les polymorphismes nucléotidiques de séquence (ou SNP, Single Nucleotide Polymorphism), distribués sur l’ensemble du génome de chaque individu. Cette évolution technique permet d’identifier chez un patient comme dans une population de patients, de nouveaux variants génétiques ou gènes candidats, et donc de nouvelles voies biologiques impliquées dans une pathologie.

L’analyse de deux GWAS menées séparément (GWAS 1, incluant 1162 patients et GWAS 2, incluant 1401 patients) n’a pas permis d’identifier de variant génétique commun associé à la réponse au lithium. Dans une méta analyse des deux GWAS, les auteurs ont mis en évidence une association significative entre la réponse au lithium et 4 SNPs localisés dans un seul et même locus, correspondant à deux gènes d’ARN longs, non codants (lncRNAs, ou long, non-coding RNAs), AL157359.3 et AL157359.4, situés sur le chromosome 21 (p<10-7, p<10-8).

Ces lncRNAs semblent jouer un rôle important dans la régulation de l’expression de gènes, particulièrement dans le système nerveux central, et leur étude permettrait d’envisager de nouveaux mécanismes d’action potentiels du lithium.

Par ailleurs, dans étude indépendante prospective de la réponse au lithium chez 73 patients bipolaires traités par lithium en monothérapie pendant 2 ans, les patients porteurs des allèles identifiés comme étant associés à la réponse au lithium avaient un taux de récidive significativement inférieur aux autres patients (p=.03268, hazard hatio HR =3.8, 95% CI (1.1-13.0)).

Ces résultats, qui nécessitent d’être répliqués et confirmés par de nouvelles études de pharmacogénétique (à l’aide notamment de nouvelles techniques de séquençage de nouvelle génération ou NGS, Next-Generation Sequencing), renforcent l’hypothèse de l’existence de facteurs génétiques prédictifs de la réponse au lithium. L’identification de marqueurs génétiques, ainsi que leur association à d’autres approches de recherche (neuroimagerie, électrophysiologie, protéomique, sciences cognitives), offrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes physiologiques, et l’élaboration de stratégies thérapeutiques plus individualisées dans le trouble bipolaire.

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