La méthodologie des essais cliniques sur les antidépresseurs doit être améliorée

jeudi 19 janvier 2017

PARIS, 19 janvier 2017 (APM) - Les résultats des essais cliniques sur les antidépresseurs ne semblent pas fiables, en raison d'une méthodologie qui doit être améliorée pour éviter un "gâchis de la recherche", selon une étude présentée jeudi au congrès de L'Encéphale, à Paris.

Les antidépresseurs figurent parmi les médicaments les plus prescrits, avec un triplement entre 2000 et 2013, alors que des soupçons pèsent sur leur efficacité à la fois de la part des chercheurs et du grand public, a rappelé Astrid Chevance du Centre de recherche Inserm épidémiologie et statistique Paris Sorbonne Cité (Cress) à l'Hôtel-Dieu à Paris (AP-HP), en session orale.

"Actuellement, les essais contrôlés randomisés en double aveugle contre placebo constituent le gold standard de la médecine fondée sur les preuves pour évaluer l'efficacité d'un traitement. Ils conduisent à l'AMM [autorisation de mise sur le marché] et au remboursement. Ces études évaluent un critère principal qu'il faut alors bien mesurer."

Plusieurs limites sont soulignées, notamment la faible puissance des études, des tailles d'effet et des biais de publication. De précédentes études ont montré, par exemple, que l'effet des antidépresseurs dépendait de la prise en compte ou non de travaux non publiés, de l'évolution des méthodologies des études, de la sévérité des patients inclus et de l'inclusion de patients avec d'autres diagnostics mais avec des symptômes proches.

Mais ces limites sont traitées de façon indépendante. Pour les appréhender de manière globale, les chercheurs ont considéré ces essais comme des systèmes complexes puis les ont modélisés afin d'étudier leur comportement.

Ils ont conduit une simulation de Monte-Carlo en particulier de la puissance des essais en faisant varier différents paramètres: le critère de jugement, le score de dépressions sur l'échelle de Hamilton (HDRS), le type de molécule, la taille de l'échantillon et l'hétérogénéité de la population.

Le modèle a été calibré a été faite à partir de données issues de la littérature. Il a été tenu compte de la réponse attendue dans le bras placebo et de la réponse à la molécule et de la variabilité de la réponse dans les deux bras du traitement.

Pour chaque scénario, 1.000 simulations ont été réalisées, aboutissant à un total de 9.000 essais.

Il apparaît notamment que la puissance de l'effet varie de manière importante selon les populations, selon qu'elles sont constituées uniquement de "dépressifs purs", de patients plus variés comme dans les essais cliniques, d'une part notable de bipolaires (25%) ou de "patients avec des troubles de l'adaptation, un autre diagnostic différentiel".

La réponse au traitement définie par une baisse de 50% du score HDRS apparaît en conséquence comme un critère "peu robuste". Le critère de rémission (HDRS inférieur à 8 points) est plus homogène entre les populations et donc "plus robuste", a commenté Astrid Chevance.

L'analyse montre aussi que la sensibilité de la puissance varie selon la taille de l'échantillon à inclure et qu'"en dessous de 650 patients, il semble inutile de faire une étude". Quel que soit le scénario, une population plus petite implique une puissance inférieure à 90%.

Le score HDRS à l'inclusion semble aussi avoir un impact sur la puissance.

Les essais évaluant des molécules qui agissent exclusivement sur certains items ont une puissance plus faible.

L'utilisation d'analyses statistiques évaluant séparément des sous-scores du HDRS avec une correction adéquate pour la multiplicité permettent d'obtenir une meilleure puissance.

Cette étude montre les limites actuelles de la littérature disponible pour trancher le débat sur l'efficacité des antidépresseurs. "Réaliser des essais sur moins de 650 patients n'est pas raisonnable et le seuil d'inclusion est important si la population est très hétérogène", a conclu Astrid Chevance.

"Le choix du critère de jugement est décisif", a-t-elle ajouté, suggérant de prendre la rémission ou la qualité de vie notamment.

"Cette étude n'est qu'un modèle mathématique, elle ne remplace pas un essai clinique thérapeutique mais la simulation en amont pour améliorer la méthodologie des études permettrait d'éviter un gâchis de la recherche."

Des améliorations du design doivent être réalisées pour éviter le gâchis de la recherche.

Les laboratoires doivent "prendre leurs responsabilités", a commenté une personne dans l'auditoire.

Source : APM International