Modélisation d'un nouveau modèle d'étude préclinique de la non réponse aux antidépresseurs chez la souris

Auteurs

I. David ¹, J-P. Guilloux¹, A. Gardier¹, D. David¹

¹ Universite Paris Sud, Fac Pharmacie, Université Paris-Saclay, Châtenay-Malabry FRANCE

Résumé

Introduction

Si l’efficacité des antidépresseurs a été démontrée, 47% des patients ne répondent pas à une première ligne de traitement antidépresseur et 20-30% des patients développent une dépression résistante. L’amélioration des stratégies thérapeutiques visant à traiter les patients résistants passe par une meilleure compréhension des mécanismes biologiques associés à la non-réponse/résistance, via l’utilisation de modèle animaux. Cependant, il n’existe à ce jour aucun modèle animal de non réponse/résistance aux antidépresseurs qui présente une validité translationelle. Le but de cette étude a été de modéliser la non réponse à un traitement antidépresseur d’Inhibiteur Sélectif de Recapture de la Sérotonine (ISRS) chez la souris.

Méthode

Un état anxio/dépressif chez la souris C57Bl/6JRj a été induit par un excès de glucocorticoïdes (modèle CORT, 35 mg/ml dans l’eau de boisson pendant 4 semaines) afin d’étudier les conséquences comportementales de l’administration chronique d’un ISRS, la fluoxétine (18 mg/kg/jour pendant 28 jours dans l'eau de boisson). Le phénotype anxio/dépressif et la réponse à la fluoxétine ont été déterminés grâce au score d'émotionalité (score Z) calculé à partir des résultats obtenus dans plusieurs tests comportementaux preÌ'dictifs d’une activiteÌ' anxiolytique, antideÌ'pressive ou anheÌ'donique. Enfin, sachant que l’électroconvulsivothérapie (ECT) reste le traitement de référence des dépressions résistantes etafin de valider notre modèle, les animaux non répondeurs à la fluoxétine, c’est à dire ne présentant pas une diminution de plus de 50% du score d'émotionalité,ont été soumis à« l’Electroconvulsive Stimulations » (ECS, chocs de 1 seconde à 50mA à la fréquence de 100 pulses/seconde), le modèle d’ECT chez l’animal.

Résultats

Nous avons montré qu'un traitement de corticostérone de 4 semaines chez la Souris induisait un phénotype anxio/dépressif (p<0.01 versus souris contrôles). Cette augmentation du score d’émotionalité induite par la CORT a été corrigée significativement par un traitement chronique de fluoxétine. Cependant, chez les 30 souris traitées par l’ISRS, 6 d'entre elles n’ont pas répondu à la fluoxétine (CORT/Flx-NRep). Ces 6 animaux CORT/Flx-NRep ont ensuite reçu 6 séances d’ECS sur une période de 2 semaines. Il en a résulté une diminution moyenne de 96% du score d’émotionalité (p<0.01).

Conclusion

Notre étude a permis de valider un modèle de non réponse au traitement antidépresseur chez la Souris. Nous sommes en train d’utiliser ce modèle animal afin de mettre en évidence une signature biologique prédictive de la réponse/non réponse aux antidépresseurs à l’aide de marqueurs périphériques et centraux chez la Souris.

Le poster

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