Les bases de pharmacologie fondamentale du système sérotoninergique : application à la réponse antidépressive

Résumé

Si la sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est peut-être plus connue pour son rôle dans la régulation de l’humeur, il ne faut pas oublier qu’elle participe à la régulation de nombreuses fonctions physiologiques au niveau périphérique. La 5-HT est synthétisée à la périphérie dans les cellules entérochromaffines de l’intestin et dans le cerveau au niveau des noyaux du raphé à partir d’un précurseur,le L-tryptophane, acide aminé essentiel apporté par l’alimentation.

L’action physiologique de la sérotonine est portée par une quinzaine de récepteurs sérotoninergiques regroupés en 7 familles (famille des récepteurs 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7). Hormis le récepteur 5-HT3, récepteur canal ou « récepteur inotropique », tous sont des récepteurs couplés à une protéine G (RCPG) ou « récepteurs métabotropiques ».

L’homéostasie du système sérotoninergique est assurée par des autorécepteurs sérotoninergiques, au nombre de trois (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D), une enzyme de dégradation, la monoamine-oxydase de type A (MAO-A) et un transporteur sélectif (le transporteur sérotoninergique, SERT).

Dans le système nerveux central (SNC), le SERT est d’ailleurs la cible de plusieurs classes d’antidépresseurs, les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et les antidépresseurs de la famille des tricycliques. L’activité antidépressive des inhibiteurs de recapture du SERT n’est cependant pas directement portée par le blocage du SERT mais par l’activation des récepteurs 5-HT postsynaptiques suite à l’augmentation de la transmission sérotoninergique (et donc de la concentration de sérotonine endogène) dans la fente synaptique qui en résulte. Les ISRS sont d’ailleurs définis comme étant des agonistes indirects des récepteurs 5-HT postsynaptiques.

Parmi les différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques, l’activation des sous-types de récepteurs 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2Bet 5-HT4 faciliterait l’action sur certains symptômes de la pathologie dépressive, tandis que l’activation des sous-types 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 et5-HT7 aurait des effets opposés sur d’autres symptômes de la pathologie.

L’antidépresseur sérotoninergique idéal aurait donc une propriété agoniste des récepteurs 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2B et 5-HT4 et antagoniste des récepteurs 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 et 5-HT7de façon à obtenir une bonne efficacité vis-à-vis de symptômes variés qui composent ces pathologies dépressives.

Si la synthèse d’un tel composé peut s’avérer difficile d’un point de vue chimique, le blocage de certains récepteurs sérotoninergiques centraux en plus de l’inhibition sélective du SERT pourrait raccourcir le délai d’apparition des effets anti-dépresseurs et/ou d’augmenter l’efficacité de ces médicaments sur l’ensemble de la symptomatologie dépressive.
© 2016 L’Encéphale, Paris.

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