Psychiatrie clinique, biologique et thérapeutique

Evénements cardiovasculaires liés à Eskétamine chez les patients dépressifs résistants

Publié le mercredi 5 février 2020

Auteurs

DOHERTY T.1, WAJS E.2, MELKOTE R.6, FUNCK-BRENTANO C.4, WEBER M.5, MILLER J.1, GAUDRE WATTINNE E.2

1 Janssen R&D, Titusville Nj, ETATS-UNIS;
2 Janssen R&D, Beerse, BELGIQUE;
3 Janssen R&D, San Diego Ca, ETATS-UNIS;
4 Sorbonne University Medicine, Paris, FRANCE;
5 State University of New York Downstate College of Medicine, Brooklyn Ny, ETATS-UNIS;
6 Jannsen R&D, Raritan Nj, ETATS-UNIS

Résumé

Objectifs

L'eskétamine (ESK), énantiomère-S de la kétamine racémique, est développé dans le traitement de la dépression résistante au traitement (TRD). Des effets sympathomimétiques transitoires ont été signalés avec la kétamine, peu après l'administration du médicament.

Méthode

Les effets cardiovasculaires (CV) de l'esketamine en spray nasal (IN) (28-84 mg 2 fois par semaine, 1 fois par semaine ou toutes les 2 semaines), associé à un antidépresseur oral (AD), ont été évalués chez 1 708 adultes traités par ESK dans 5 essais en double aveugle (DB), contrôlés vs placebo (PBO), et 1 étude en ouvert (1 Ph2 ; 5 Ph3). Les patients avec une hypertension non contrôlée ou des anomalies de l'ECG cliniquement significatives ont été exclus. Des mesures de gestion des risques pour les patients en hypertension a été mis en place dans les ph3 (p.ex pas d’administration si la PAS ≥140 mmHg [≥150 pour les personnes >65 ans] ou la PAD ≥90 mmHg). Évaluations: devenir et sévérité des événements indésirables (EI) CV, y compris la fréquence et Odds Ratio (OR) [95% CI] pour ESK+AD vs PBO+AD ; changements des signes vitaux ; et ECG.

Résultats

Des EI d'élévation de la PA ont été observés dans 12,8 % des cas chez tous les patients traités par ESK avec un taux ~3 fois plus élevé dans les groupes ESK/AD vs PBO/AD (11.6% vs. 3.9%; OR 3.2 [1.9, 5.8]). Des EI liés à une fréquence cardiaque anormale (p. ex. palpitations, tachycardie) ont été signalés chez 3,0 % de tous les patients traités par ESK (dans les études DB: 1.6% vs. 0.8%; OR 1.9 [0.5, 8.6]) dont 96 % des événements CV étaient légers ou modérés et 88 % des événements résolus. Dans toutes les études, 3 EIG ont été reportés: augmentation de la PA, crise hypertensive, tachycardie sinusale ; 3 sévères (pas d'EIG) : palpitations (1), augmentation de la PA (2) ; et 1 EIG fatal non lié: insuffisance cardiaque aiguë.
L'augmentation de la PA était au max 40 min après l'administration d’ESK (Cmax) et est revenue à la normale 1,5 h après. Dans 2 études (4 semaines ; 18-64 ans), les augmentations moyennes max de la PA dans les études étaient de 13,3/8,7 mmHg pour ESK + AD contre 6,1/4,9 mmHg pour PBO; chez les sujets ≥65 respectivement de 16,0/9,5 mmHg et 11,1/6,8 mmHg. Le pourcentage de patients 18 à 64 ans présentant une élévation nettement anormale de la PA (PAS ≥180 et/ou PAD ≥110) variait de 2,0 à 4,9 % dans les groupes ESK+AD vs 0,9 % dans PBO+AD selon les études/phase; les personnes âgées avaient des augmentations de PA plus élevées (11,1 % en ESK+AD vs 6,2 % dans PBO+AD). Aucun effet cliniquement pertinent sur les paramètres ECG n'a été observé dans le programme clinique ESK.

Conclusion

Chez les patients atteints de TRD, la tolérance CV d'ESK IN était acceptable. Les élévations de la PA après administration d'ESK sont transitoires, asymptomatiques, sans traitement de secours et non associées à de graves séquelles CV. Un suivi des effets CV à long terme à la suite de ces changements transitoires de PA est nécessaire.

Le poster

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Sécurité d’emploi cardiaque de l’eskétamine

 

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