Qu’en est-il du métabolisme du tryptophane ?
Auteur :
Maud Rothärmel
La dysfonction du métabolisme du tryptophane via la voie des kynurénines (KN) du tryptophane (TRY) a été impliquée dans la physiopathologie des troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques, y compris la schizophrénie et les troubles de l’humeur. Le TRY est un acide aminé essentiel avec une structure en anneau indole, obtenu à partir de sources alimentaires. La synthèse de la sérotonine (5-HT) dans le cerveau dépend fortement de la biodisponibilité plasmatique du TRY. Il existe deux principales voies métaboliques pour le TRY : les voies méthoxyindole et kynurénine. Environ 1 à 5 % du TRY disponible dans le corps est synthétisé en 5-HT via la voie méthoxyindole. Environ 95 à 99 % du TRY est métabolisé en KYN par la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO) ou l’indolamine 2,3-dioxygénase (IDO) ubiquitaire.
L’augmentation des cytokines pro-inflammatoires et des glucocorticoïdes active l’IDO et la TDO, faisant basculer le métabolisme du TRY de la voie méthoxyindole vers la voie KYN. Cela réduit la disponibilité du TRY pour la synthèse de la sérotonine dans le cerveau, aggravant ainsi une carence en sérotonine et conduisant à la dépression. De plus, l’activation de l’IDO affecte également le système glutamatergique (Glu). L’IDO catabolise le TRY en KYN, qui est ensuite métabolisé en acide kynurénique (KYNA) et acide quinolinique (QUIN) dans le SNC1 .
L'un des métabolites de la voie du KN, l'acide kynurénique (KYNA), est élevé dans le cerveau des personnes atteintes de troubles psychiatriques sévères et a été lié à des déficits cognitifs chez les patients. Des augmentations modérées de KYNA, qui modulent la neurotransmission cholinergique et glutamatergique, pourraient contribuer aux troubles du sommeil2, une plainte fréquente chez les patients souffrant de troubles psychiatriques, ce qui peut exacerber les problèmes cognitifs. Une hypothèse novatrice fait de KYNA le lien moléculaire clé entre les troubles du sommeil et la dysfonction cognitive.
L’autre métabolite, l’acide quinolinique, a un effet agoniste glutamatergique NMDA considéré comme excitotoxique, qui pourrait être antagonisé par les molécules ciblant ce récepteurs, dont les dérivés de la kétamine.
Des études en cours mettent en lumière des stratégies thérapeutiques transposables, en se concentrant sur l'inhibition de la kynurénine aminotransférase II (KAT II) comme une voie mécanistique pour réduire le KYNA et améliorer les symptômes des personnes souffrant de troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques.
Auteur : Maud Rothärmel
Références :
1. Yin Y, Ju T, Zeng D, Duan F, Zhu Y, Liu J, Li Y, Lu W. "Inflamed" depression: A review of the interactions between depression and inflammation and current anti-inflammatory strategies for depression. Pharmacol Res. 2024 Sep;207:107322. doi: 10.1016/j.phrs.2024.107322.
2. Rentschler KM, Milosavljevic S, Baratta AM, Wright CJ, Piroli MV, Tentor Z, Valafar H, O'Reilly C, Pocivavsek A. Reducing brain kynurenic acid synthesis precludes kynurenine-induced sleep disturbances. J Sleep Res. 2024 May;33(3):e14038. doi: 10.1111/jsr.14038. Epub 2023 Sep 7. PMID: 37678806; PMCID: PMC10918043.
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