Elias Eriksson reçoit le Prix de Neuropsychopharmacologie de l’ECNP 2024 pour ses travaux sur les ISRS

Elias Eriksson a réussi à réfuter de nombreuses affirmations récentes remettant en question l'utilité des ISRS dans le traitement de la dépression.

Elias Eriksson : « Il y a 10 ans, j'ai lu le livre d'un professeur de psychologie américain nommé Irving Kirsch, qui affirmait que les antidépresseurs n'étaient pas du tout efficaces. Il était devenu très célèbre pour ce livre et pour des articles scientifiques connexes basés sur des méta-analyses au niveau des essais.

Pour moi, il est évident que les antidépresseurs sont efficaces. Ce ne sont pas des médicaments parfaits et ils ne fonctionnent pas pour tout le monde, mais même ma courte expérience en tant que clinicien m'a montré qu'ils sont efficaces, et parfois de manière miraculeuse. Irving Kirsch avait basé ses arguments sur des méta-analyses où il avait analysé les résultats de plusieurs essais, principalement des ISRS comparés à un placebo. Ces méta-analyses traditionnelles examinent les résultats au niveau des groupes dans différentes études. Il soutenait, premièrement, qu'il n'y avait pas de relation dose-réponse avec ces médicaments ; deuxièmement, même s'ils sont supérieurs au placebo sur le plan statistique, la différence réelle entre les groupes est trop faible pour être cliniquement significative ; et troisièmement, s'ils ont un effet, ce n'est que chez les personnes atteintes de dépression très sévère, pas chez celles souffrant de cas modérés. Il ajoutait que si ces médicaments ont un effet, c'est probablement dû aux effets secondaires ; lorsque les patients ressentent des effets secondaires, ils réalisent qu'ils sont dans le groupe de traitement actif, ce qui renforce l'effet placebo psychologique.

Je pensais que ces points devaient être abordés. Il était bien connu que beaucoup des premiers essais comparant les ISRS au placebo ne montraient aucune différence – la moitié d'entre eux montraient un effet, l'autre moitié non – ce qui est en effet décourageant. Nous avons donc décidé d'examiner cela de plus près en réalisant nos propres méta-analyses, mais pas au niveau des essais, au niveau des patients individuels. Il y a environ 10 ans, ce type d'analyses était moins courant qu'aujourd'hui.

Nous avons approché les entreprises ayant fabriqué les quatre principaux ISRS. Nous avons ainsi obtenu des données individuelles de patients pour toutes les études pertinentes sur trois ISRS et un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Bien sûr, nous avons vérifié avec la FDA et l'EMA pour nous assurer que nous avions reçu toutes les études, pas seulement celles qui avaient réussi et qui sont habituellement publiées.

Nous pensons que nos analyses, et les travaux d'autres chercheurs, ont réfuté de nombreux arguments courants contre les ISRS. L'aspect méthodologique le plus important est que la plupart des études, ainsi que les méta-analyses d'Irving Kirsch et d'autres, étaient basées sur l'ancienne échelle de dépression d'Hamilton, introduite par Max Hamilton dans les années 50. Par conservatisme, la plupart des entreprises ont continué à utiliser cette échelle, même si elles savaient probablement qu'elle n'était pas optimale. Le problème avec cette échelle est qu'elle couvre 17 items, dont beaucoup sont souvent notés zéro au départ – puisque l'on ne peut pas faire mieux que zéro, inclure ces items ne fait qu'augmenter la variation sans améliorer la détection d'une réponse. De plus, de nombreux symptômes qu'elle évalue peuvent être présents même sans dépression, comme des problèmes gastro-intestinaux, des douleurs dorsales ou des troubles du sommeil. Même une population non dépressive ne marquera pas zéro sur cette échelle. Le plus gros problème est que l'échelle capture les effets secondaires des ISRS comme s'ils étaient des symptômes dépressifs. Par exemple, les ISRS peuvent réduire le poids, perturber le sommeil, provoquer des symptômes gastro-intestinaux ou réduire la libido, tous évalués par l'échelle d'Hamilton. Cela signifie que vous pouvez être en rémission complète de votre dépression, mais être considéré comme non-répondeur à cause de ces effets secondaires.

D'autres groupes avaient déjà soulevé ces problèmes, mais nous voulions les étudier en profondeur en menant des analyses basées sur les items individuels plutôt que sur le score total des 17 items. D'autres avaient construit diverses sous-échelles pour les symptômes de base de la dépression, mais cela est critiqué comme un choix sélectif. Nous avons donc décidé de nous concentrer sur un seul symptôme : la dépression de l'humeur. Tout le monde s'accorde à dire que c'est un symptôme clé de la dépression, donc un traitement qui le réduit efficacement ne peut pas être sans valeur. Lorsque nous avons examiné le paramètre traditionnel, le score total sur l'échelle d'Hamilton, seulement 44 % des comparaisons entre les ISRS et le placebo montraient une supériorité des ISRS. Mais lorsque nous avons utilisé la dépression de l'humeur comme paramètre, les ISRS étaient meilleurs que le placebo dans 91 % des essais. Dans des études ultérieures, nous avons également montré qu'il existe bien une relation dose-réponse pour les ISRS, et que la taille de l'effet sur la dépression de l'humeur après exclusion des doses suboptimales est plutôt correcte : 0,5 à 0,6, ce qui est comparable à la plupart des traitements en médecine somatique.

Dans une étude, nous avons abordé la question de la sévérité et avons montré que les ISRS étaient en fait aussi efficaces dans les dépressions modérées que dans les dépressions sévères. La croyance qu'ils ne fonctionnaient que dans les cas sévères était un artefact statistique. Nous avons aussi exploré l'idée que les effets secondaires causent la réponse. Nous avons ensuite voulu explorer la théorie selon laquelle c’est l’effet secondaire qui provoque la réponse. Nous avons donc exclu les sujets ne rapportant aucun effet secondaire, mais avons tout de même observé une nette différence entre le placebo et l’ISRS testé.

Ainsi, oui, nous pensons avoir fourni des données assez concluantes : ces médicaments ne sont certes pas efficaces pour tout le monde, mais ils sont certainement supérieurs au placebo. »

Dr Odile Amiot, psychiatre, Boulogne-Billancourt
D'après les propos recueillis lors d'une interview d'Elias Eriksson

Compte rendu d'une session présentée lors de l'ECNP (European College of Neuropsychopharmacology), Milan 21-24 septembre 2024

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Avec le soutien institutionnel de Lundbeck

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