Lithium et cerveau : Des pistes de recherches ?

Auteur :
Jean-Del Burdairon

Le lithium occupe une place importante en psychiatrie puisqu’il s’agit historiquement du premier traitement efficace du trouble bipolaire. Pendant des décennies, son rôle a été perçu presque exclusivement sous le prisme de la thymorégulation. Aujourd’hui, les avancées de la recherche dans les troubles de l'humeur suggèrent que leur évolution n’est pas seulement épisodique. Les épisodes thymiques récurrents entraînent des altérations neurobiologiques plus profondes, telles qu'une dysfonction mitochondriale, une altération de la signalisation neurotrophique et des modifications structurelles du cerveau.

Le lithium se distingue des autres stabilisateurs de l'humeur par sa capacité clinique à contrer ces processus, notamment en préservant et, dans certains cas, en inversant l'atrophie corticale préfrontale et hippocampique liée à la maladie. Cette capacité à restaurer et préserver la viabilité neuronale à long terme amène aujourd'hui à reconsidérer les indications de ce traitement. Serait-il capable de modifier la trajectoire des maladies neurodégénératives ? C’est la question que se posent Gregory J. Moore and al, dans le dernier JAMA Psychiatrie. 

L'action neurotrophique du lithium repose sur plusieurs mécanismes intracellulaires convergents :

• Signalisation anti-apoptotique et neurotrophique : L'exposition chronique au lithium régule à la hausse l'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) et augmente la transcription du BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Le BDNF active des cascades (PI3K-Akt et ERK) qui entravent l’apoptose intrinsèque, entraînant la survie neuronale et la plasticité synaptique.
• Inhibition de la GSK-3β : Le lithium inhibe la glycogène synthase kinase-3β (GSK-3β), une enzyme pro-apoptotique, par compétition directe avec le magnésium sur le site catalytique et par augmentation indirecte de sa phosphorylation inhibitrice. Dans les modèles animaux, cette inhibition réduit l'hyperphosphorylation de la protéine tau (bien connue dans la maladie d’Alzheimer), atténue la production de bêta-amyloïde et stimule la neurogenèse hippocampique d'environ 25 % via la voie Wnt/β-caténine.
• Préservation mitochondriale : Ces modifications en amont convergent vers les mitochondries, stabilisant l'homéostasie du calcium et réduisant le stress oxydatif (lipidique et protéique) ; en prévenant ainsi la libération de cytochrome C et l'activation des caspases, le traitement désamorce la cascade apoptotique et maintient la viabilité du neurone face au stress cellulaire.

Ces modifications au niveau cellulaire ont également une action macroscopique :

• IRM : Des études longitudinales ont mis en évidence une augmentation d'environ 3 % du volume total de la matière grise après seulement 4 semaines de traitement par le lithium, avec un pic à 12 semaines. Cet effet n'étant observé que chez les patients et non chez les volontaires sains, il suggère une inversion de l'atrophie liée à la pathologie (c.bearden and al, 2007).

L'idée que ces mécanismes puissent prévenir les maladies neurodégénératives est soutenue par de vastes études épidémiologiques. À titre d’exemple, une analyse des registres nationaux danois retrouve que l'exposition cumulative au lithium dans l’eau potable était associée à une incidence significativement réduite de démence (Lars Vedel Kessing and al. 2017).

En 2025, Aron et al. soumettent dans Nature l’hypothèse selon laquelle le lithium fonctionne comme un oligo-élément physiologique essentiel dont la carence localisée contribuerait à la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer. Les plaques amyloïdes, dotées d'une forte charge nette négative, séquestrent les ions lithium, créant des îlots de privation fonctionnelle dans le parenchyme cérébral limitrophe. Les modèles murins montrent en effet qu'une restriction alimentaire en lithium accélère le dépôt amyloïde, amplifie la dysfonction microgliale et aggrave la perte synaptique.

Le retour de la neuropsychiatrie ?

L'évolution de la compréhension de la pharmacologie du lithium souligne la porosité des frontières entre psychiatrie et neurologie. Le profil pléiotrope du lithium offre ainsi des perspectives thérapeutiques transversales applicables à plusieurs sous-types de démence :

• Démence à corps de Lewy : L'autophagie induite par le lithium pourrait faciliter la clairance des agrégats d'alpha-synucléine et réduire la mort cellulaire associée.
• Démences fronto-temporales (tau-positives) : Le ciblage de la GSK-3β permet de réduire l'hyperphosphorylation de la protéine tau et la formation d'écheveaux neurofibrillaires.
• Démence vasculaire : L'activation de la voie BDNF/TrkB et les signaux anti-apoptotiques atténuent les lésions ischémiques et réduisent la neuroinflammation.

Mais à quelle posologie ?

Les posologies psychiatriques traditionnelles (0.8-1.0 mM) posent des problèmes de tolérance rénale et thyroïdienne chez les sujets âgés. Par conséquent, les stratégies s'orientent vers de faibles doses (0.25-0.5 mEq/L). Les essais récents sur les troubles cognitifs légers, comme l'étude LATTICE (2026), ont démontré que le lithium ralentissait significativement le déclin de la mémoire verbale sur 2 ans. Si son efficacité préventive clinique est définitivement validée par de futurs essais prospectifs, le lithium à faible dose pourrait représenter une thérapie accessible et peu coûteuse dans la démence. Soixante-quinze ans après avoir transformé les soins psychiatriques, le lithium replace notre spécialité à l'avant-garde de la prévention neurodégénérative.