Consequences of the monoaminergic systems cross-talk in the antidepressant activity
L. Tritschler1, R. Gaillard2,3,4, A.M. Gardier1, D.J. David1, J.-P. Guilloux1
1 CESP, Inserm UMRS1178, faculté de pharmacie, université Paris-Saclay, université Paris-Sud, 92296 Chatenay-Malabry, France
2 Inserm UMR 894, centre de psychiatrie & neurosciences, CNRS GDR 3557, institut de psychiatrie, 75015 Paris, France
3 Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 75015 Paris, France
4 Service hospitalo-universitaire, centre hospitalier Sainte-Anne, 75015 Paris, France
Résumé
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine sont le traitement de première intention du trouble dépressif majeur, malgré leur efficacité retardée. Si l’action pharmacologique des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine a pour cible principale le système sérotoninergique, ce dernier est connecté anatomiquement à deux autres systèmes monoaminergiques : noradrénergique et dopaminergique. Ceux-ci projettent également dans les structures limbiques et participent à la modulation de l’humeur. Sans être exhaustive, cette revue présente les conséquences d’une administration unique ou chronique d’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine sur la neurotransmission monoaminergique en s’attachant à présenter les régulations entre le système sérotoninergique, noradrénergique et dopaminergique. Si les conséquences d’une administration unique d’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine sur la neurotransmission sérotoninergique sont modérées suite à l’activation des autorécepteurs 5-HT1A et 5-HT1B, il en est de même pour les neurotransmissions noradrénergique et dopaminergique. La neurotransmission noradrénergique n’est pas affectée alors que la neurotransmission dopaminergique est diminuée suite à l’activation des récepteurs 5-HT2C et 5-HT3. L’augmentation de la neurotransmission sérotoninergique après traitement chronique par inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine est possible grâce à la désensibilisation des autorécepteurs 5-HT1A et 5-HT1B. Cette augmentation est associée à une diminution de la transmission noradrénergique via l’activation des récepteurs 5-HT2A. Au niveau dopaminergique, la libération de dopamine ne subit pas de variation importante, notamment due à la désensibilisation de récepteurs 5-HT2A de l’aire tegmentale ventrale. Toutefois, la transmission dopaminergique est tout de même augmentée suite à la sensibilisation des récepteurs dopaminergiques D2 post-synaptiques. Malgré l’efficacité avérée des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, seuls 30 % des patients seront en rémission à 3 mois, et un pourcentage significatif d’entre eux sera résistant au traitement et/ou développe des formes récurrentes. Des données issues de l’essai clinique STAR*D ont démontré une augmentation du nombre de répondeurs dès lors qu’une composante monoaminergique complémentaire a été mobilisée. Cette mobilisation complémentaire doit toutefois être envisagée avec précaution au regard des effets secondaires mais aussi des symptômes et historique cliniques propres à chaque patient. L’antidépresseur de demain aura donc pour objectif de mobiliser ces composantes, sérotoninergique, noradrénergique et dopaminergique. Cet antidépresseur, outre sa capacité à augmenter la transmission sérotoninergique, devrait présenter des propriétés antagonistes des récepteurs 5-HT2A, 5-HT2c, 5-HT3 et agoniste du récepteur 5-HT1A post-synaptique. De telles caractéristiques pharmacologiques lui conféreraient un potentiel effet antidépresseur mais limiteraient aussi ses effets indésirables.
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Voir l'interview de Denis David
