Psychiatrie clinique, biologique et thérapeutique

Schizophrénie, et si le glutamate était important ?

Publié le mardi 24 mai 2022

Anne-Cécile Petit vous propose un compte-rendu de session sur le thème de la schizophrénie présentée lors du Congrès de l'American Psychiatric Association 2022 (Nouvelle-Orléans, 21-25 mai 2022).

Le Pr Joseph Coyle, professeur de psychiatrie à la Harvard Medical School et directeur du laboratoire de psychiatrie et neurosciences moléculaires à l’hôpital McLean dans le Massachusetts, a présenté une synthèse consacrée à l’hypothèse glutamatergique dans la schizophrénie (Coyle et al, AJP, 2020). 

Une atrophie neurale dans la schizophrénie

La schizophrénie est une maladie qui touche différentes structures cérébrales, avec une atrophie d’environ 3 à 5% du cortex frontal, du cortex temporal, de l’hippocampe et du thalamus. Ces altérations ne proviennent pas de pertes neuronales mais d’atrophie des neurones avec une réduction de la longueur des dendrites, du nombre d’épines dendritiques portant les synapses et une réduction d’environ 35% du nombre de synapses glutamatergiques (Glantz et al, 2000 ; Konopaske et al, 2014). Les neurones inhibiteurs GABAergiques situés dans une couche précise du cortex (couche III), et qui possèdent des récepteurs NMDA au glutamate, sont particulièrement touchés et montrent un défaut d’activité (Tamminga et al, AJP, 2004). L’atrophie est progressive mais présente dès le premier épisode et elle est corrélée à la présence des symptômes négatifs et aux troubles cognitifs de la schizophrénie.

Implication du récepteur NMDA

Le récepteur NMDA au glutamate est un récepteur impliqué dans les processus d’apprentissage et de mémoire. Pour fonctionner, il nécessite plusieurs signaux : une dépolarisation, la fixation du glutamate et la fixation de la D-serine sur un autre site du récepteur. Dans des modèles animaux, où la synthèse de la D-serine est abolie, les anomalies de structure cérébrale observées chez les patients souffrant de schizophrénie sont reproduites (Balu et al, Neurobiol Dis, 2012). Les animaux présentent également des troubles cognitifs avec des troubles de mémoire, une perturbation du conditionnement par la peur et une sensibilité moins importante à la récompense. Ces troubles sont réversibles avec un traitement par D-serine (Balu et al, PNAS, 2013).

Des essais cliniques ont été menés chez des patients souffrant de schizophrénie, avec des traitements se liant au site de la D-serine (glycine, D-serine, D-cycloserine). Comparé au groupe placebo, les patients traités par glycine et D-serine montraient une amélioration de la mémoire et une réduction des symptômes de schizophrénie, sauf chez les patients traités par clozapine (meta-analyse de Tsai GE et al, 2010).

Un dysfontionnement de la transmission glutamatergique

L’importance de la transmission glutamatergique dans la schizophrénie est également pointée par les études génétiques de type GWAS (Ripke et al, Nature, 2014). En effet, parmi les gènes étant significativement associés à la schizophrénie, 31 gènes sont impliqués dans la transmission glutamatergique, 1 seul gène en rapport avec la transmission dopaminergique étant mis en évidence. D’autre part, le gène le plus fortement associé à la schizophrénie est un gène impliqué dans l’immunité innée (gène C4 du complément).

Le modèle proposé par le Pr Coyle est un dysfonctionnement d’un circuit neuronal impliquant plusieurs acteurs : la baisse de fonction des récepteurs NMDA sur les neurones GABAergiques du cortex entrainerait une levée d’inhibition des neurones glutamatergiques projetant dans l’aire tegmentale ventrale. Ainsi, les neurones dopaminergiques présents dans cette zone seraient plus fortement activés, entrainant un relarguage plus important de dopamine au niveau du striatum ventral.

Il est cependant probable que ce type de dysfontionnement soit particulièrement important dans des sous-groupes de patients souffrant de schizophrénie, qui doivent être caractérisés par de futures recherches.

Le Pr Coyle a fini son intervention par une citation de Winston Churchill, qui, selon lui, s’applique particulièrement à l’état de la recherche actuelle sur la schizophrénie : “Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning.

Dr Anne-Cécile Petit
GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences

Dossier Congrès APA 2022

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