Bénéfice du phénotypage pour l'optimisation thérapeutique en psychiatrie

Une réponse insuffisante ou la survenue d'effets indésirables à posologies usuelles de psychotropes peut s’'expliquer par la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques, notamment la métabolisation des médicaments, rappellent Marina Vignes et ses collègues de l'hôpital Fernand-Widal à Paris (AP-HP) dans leur poster.

Dans cet établissement, le service de pharmacie réalise depuis trois ans le phénotypage des voies métaboliques chez des patients non répondant à leur traitement psychotrope ou présentant des effets indésirables et pour lesquels une modification de l'activité métabolique est suspectée.

Il s'agit d'évaluer l'activité des isoformes 1A2, 2B6, 3C9, 3C19, 2D6 et 3A4 de cytochromes P450 et de la glycoprotéine de transport P-gp en administrant au patient un "cocktail" de médicaments, chacun métabolisé par une voie unique en un métabolite unique. Le dosage du principe actif et de son métabolite à des temps précis permettent d'évaluer l’activité de chacune des voies métaboliques, expliquent les auteurs.

Entre juin 2017 et juillet 2020, 21 phénotypages ont été réalisés chez 20 patients (11 avec des troubles dépressifs, 8 avec des troubles bipolaires, 1 cas de douleurs neuropathiques et 1 cas de troubles schizo-affectifs): 6 l'ont été dans un contexte d'effets indésirables aux doses thérapeutiques, 4 pour une inefficacité d'au moins un traitement et 11 pour l’association de ces 2 situations.

Le phénotypage concernant un total de 20 antidépresseurs, 13 antipsychotiques, 6 benzodiazépines et 6 anti-épileptiques.

L'activité métabolique mesurée était normale pour 40% des voies évaluées, diminuée pour 33% et augmentée pour 27% d’entre elles. Dans 64% des cas, la présence d'inhibiteur ou d'inducteur enzymatique n'a pas modifié l'activité métabolique dans le sens attendu.

Le profil métabolique pouvait expliquer la situation clinique dans 10 cas (47,6%) et ne l'expliquait pas dans 3 cas (14,3%). Dans le reste des cas (38,1%), le phénotypage n'a permis d'apporter qu'une réponse partielle (5 cas) ou n'était pas interprétable à cause de la présence d'inducteur ou d'inhibiteur enzymatique (3 cas).

Finalement, le phénotypage a pu apporter des pistes d'optimisation thérapeutique pour 13 patients, soit 61,9%, et les suites thérapeutiques du phénotypage ont pu être évaluées pour 6 d'entre eux.

Dans 5 cas, le profil métabolique pouvait permettre d'expliquer la situation clinique et pour 2 patients traités par clozapine, leur métabolisme favorisait son élimination. Après dosage, les concentrations plasmatiques étaient inférieures à la cible thérapeutique et la posologie a été augmentée, ce qui a amélioré l'état clinique d'un patient. Pour les 3 autres, la spécialité pharmaceutique a été changée et une amélioration de l'état clinique a été observée.

Pour le dernier patient, le métabolisme n'expliquant pas la situation clinique, un changement de classe thérapeutique a été réalisé mais sans apporter d'amélioration clinique.

Cette expérience indique que "le phénotypage permet d'apporter une réponse à une situation d'inefficacité ou d'apparition d’effets indésirables dans la majorité des cas et permet une amélioration clinique des patients lorsqu'il révèle l'implication des voies métaboliques dans la situation clinique, notamment lorsque peu de médicaments sont prescrits", commentent les chercheurs.

"Le phénotypage doit donc être intégré comme un outil à part entière dans la prise en charge du patient et non pas comme une solution de dernier recours", estiment-ils.

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